STUDENCKIE KOŁO NAUKOWE
przy Oddziale
CHIRURGII OGÓLNEJ I NACZYNIOWEJ

Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie


GŁÓWNA

CZWARTKI
CHIRURGICZNE


DZIAŁALNOŚĆ
NAUKOWA


SPOTKANIA

KONTAKT





Pierwotna profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo - zatorowej w chirurgii ogólnej

Sławomir Poletajew
Studenckie Koło Naukowe Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), inaczej zakrzepica żylna, stanowi obecnie interdyscyplinarny problem kliniczny. Dane statystyczne sugerują, iż zapadalność na ŻChZZ w Polsce sięga 50—70 tys. osób rocznie. Choroba ta najczęściej obejmuje układ żył głębokich kończyn dolnych, ze szczególną predyspozycją do żył goleni [1]. W 1856 roku Virchow opisał warunki naczyniowe mogące prowadzić do zakrzepu (triada Virchowa): zmiany w świetle naczynia (śródbłonek), zwolnienie przepływu krwi oraz zmiany jakościowe krwi (płytki krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy). Należy pamiętać, iż zakrzepica żył głębokich najczęściej jest procesem pierwotnym, choć może również wystąpić wtórnie, jako powikłanie zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych. Tworzące się w świetle żył zakrzepy istotnie zmieniają warunki hemodynamiczne, mogą również prowadzić do zmian wstecznych w ścianie żylnej. Najistotniejszym aspektem ŻChZZ jest ryzyko zatoru tętnicy płucnej (ZTP) – powikłania choroby powstającego na skutek migracji skrzepliny z żyły na obwodzie do tętnic krążenia płucnego. Zator tętnicy płucnej jest najczęstszą przyczyną nagłych zgonów chorych leczonych w szpitalach [2]. Dzięki stosowaniu leków przeciwzakrzepowych można zapobiegać występowaniu ZTP i zmniejszyć śmiertelność z 30% do 2—8% [3].
Wyniki badań klinicznych, jak i ekonomicznych dokumentują zasadność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u większości chorych chirurgicznych oraz wykazują niepodważalną konieczność prowadzenia takich działań profilaktycznych u chorych ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. ŻChZZ u chorych hospitalizowanych i bez profilaktyki przeciwzakrzepowej występuje często. W
większości przypadków ma długi, początkowy okres przebiegu subklinicznego, zaś nieleczona zakrzepica może prowadzić do poważnych powikłań, ZTP, przewlekłej choroby żylnej kończyn dolnych, zespołu pozakrzepowego [4].


Ryzyko ŻChZZ i ZTP

Do podstawowych czynników ryzyka ŻChZZ należą m.in.: urazy (szczególnie wielonarządowy i ortopedyczny), operacje, choroba nowotworowa, oparzenie, długotrwałe unieruchomienie, przebyty epizod ŻChZZ, wiek >40 lat, ciąża, przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, trombofilia, niewydolność serca, niewydolność oddechowa, nieswoista choroba zapalna jelit, otyłość, żylaki kończyn dolnych, palenie tytoniu [3].
Z badań epidemiologicznych wynika , że u operowanych chorych z nowotworem złośliwym, ryzyko ŻChZZ jest co najmniej dwukrotnie wyższe, zaś ryzyko ZTP ponad trzykrotnie wyższe w porównaniu z chorymi nieonkologicznymi, poddawanymi tym samym zabiegom [5]. Ryzyko ŻChZZ u chorych chirurgicznych wzrasta z wiekiem, co potwierdza badanie White’a i wsp.[6]. Badacze precyzują, iż największy wzrost ryzyka obserwuje się pomiędzy 40. a 65. r.ż. To samo badanie dowodzi również, iż w grupie chorych poddawanych operacjom naczyniowym hipoteza dodatniej korelacji wieku i ryzyka nie potwierdza się, co trudno zrozumieć.
Inwazyjność i rozległość operacji oraz typ i czas trwania znieczulenia również determinują ryzyko wystąpienia ŻChZZ i ZTP. Badania dowodzą, że ryzyko ZTP w grupie chorych poddawanych plastyce przepukliny pachwinowej wynosi zaledwie 0,0004% [7], podczas gdy w grupie chorych poddawanych rozległym operacjom brzusznym odsetek ten jest większy i wynosi 0,8—1,7% [8]. W badaniu Berqvista i wsp. co dwudziesty chory, u którego klasyczną metodą usunięto pęcherzyk żółciowy musiał być leczony z powodu ŻChZZ w okresie pooperacyjnym [9]. Schwenk i wsp. ocenili śródoperacyjnie zmiany w prędkości przepływu krwi w żyle udowej przed i po wytworzeniu odmy otrzewnowej podczas laparoskopowej cholecystektomii: po wytworzeniu odmy prędkość spadała średnio o 39% [10]. Hendolin i wsp. przeprowadzili badanie, w którym oceniono częstość występowania zakrzepicy żył głębokich u chorych po operacji prostatektomii w dwóch grupach, różniących się typem znieczulenia. ŻChZZ wystąpiła u 12% chorych, u których zastosowano znieczulenie nadtwardówkowe oraz u 51% chorych operowanych w znieczuleniu ogólnym [11]. Przegląd piśmiennictwa dokonany przez Rodericka i wsp. nie przedstawia już tak spektakularnych różnic, nie mniej ukazuje o połowę mniejsze ryzyko zakrzepicy w grupie chorych operowanych w znieczuleniu regionalnym w porównaniu ze znieczuleniem ogólnym [12]. Badanie Jaffera i wsp. jednoznacznie udowodniło istnienie dodatniej korelacji pomiędzy czasem trwania znieczulenia a ryzykiem wystąpienia ŻChZZ. Arbitralnie ustalono, że po upływie 3,5 godziny ryzyko to bardzo znacznie wzrasta [13].
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich goleni w grupie chorych najwyższego ryzyka zakrzepicy może sięgać nawet 80%, a w 6% tych przypadków choroba mogłaby prowadzić do zgonu na skutek zatoru tętnicy płucnej [3].


Schematy profilaktyki przeciwzakrzepowej w chirurgii ogólnej

W 1975 roku opublikowano pierwsze badanie, w którym udowodniono zasadność stosowania farmakologicznej profilaktyki ŻChZZ. W grupie chorych otrzymujących heparynę częstość występowania zakrzepicy żylnej była ponad trzykrotnie niższa (7,7% vs 24,6%) niż w grupie kontrolnej, nie otrzymującej profilaktyki przeciwzakrzepowej [14]. Inspiracja przedstawionymi wynikami poskutkowała setkami badań nad modelami profilaktyki przeciwzakrzepowej, a wprowadzone dzięki nim procedury istotnie zmniejszyły śmiertelność okołooperacyjną.
W chirurgii ogólnej metoda profilaktyki ŻChZZ wybierana jest na podstawie indywidualnej oceny stopnia ryzyka wystąpienia choroby. W grupie chorych o niskim ryzyku wystąpienia zakrzepicy żylnej profilaktyka przeciwzakrzepowa polega zazwyczaj jedynie na wczesnym uruchomieniu chorego po operacji. W grupie chorych o średnim i wysokim ryzyku profilaktyka obejmuje dwie opcje:
— podaż heparyny niefrakcjonowanej (HNF) w dawce
80 j.m./kg m.c. co 12 h (ryzyko średnie) lub co 8 h (ryzyko wysokie); pierwsza dawka na 1—2 h przed operacją
— podaż heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) w małej (ryzyko średnie) lub większej (ryzyko wysokie) dawce profilaktycznej
Za dawki profilaktyczne HDCz dostępnych w Polsce uważa się:
— 20—40 mg soli sodowej enoksaparyny,
— 2850—5700 j.m. soli wapniowej nadroparyny,
— 2500—5000 j.m. soli sodowej dalteparyny [3].
W grupie chorych o bardzo wysokim ryzyku wystąpienia ŻChZZ zaleca się dodatkowo stosowanie pończoch elastycznych i/lub przerywanego ucisku pneumatycznego kończyn dolnych. Profilaktykę przeciwzakrzepową powinno się stosować do czasu wypisania chorego do domu lub do pełnego uruchomienia chorego hospitalizowanego. U chorych obciążonych wysokim ryzykiem zakrzepicy żylnej – szczególnie u chorych onkologicznych – należy rozważyć przedłużenie profilaktyki do 2—3 tygodni po zakończeniu leczenia szpitalnego. Przedstawione powyżej schematy profilaktyki przeciwzakrzepowej są zgodne z aktualnymi wytycznymi grupy polskich ekspertów z 2005 roku [3], opartych na wytycznych 7. Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego American College of Chest Physicians.


Popularność profilaktyki przeciwzakrzepowej wśród chirurgów

Przeprowadzone analizy wykazują ogromny wzrost popularności profilaktyki przeciwzakrzepowej w ostatnich latach. W Stanach Zjednoczonych już w 1994 roku 90% chirurgów ogólnych rutynowo stosowało profilaktykę przeciwzakrzepową [15]. Od 1992 roku, przez kolejnych 12 lat, częstość stosowania HDCz w chirurgii plastycznej w Wielkiej Brytanii wzrosła trzykrotnie (z 24% do 76%), zaś pończoch uciskowych aż siedmiokrotnie (z 12% do 83%). Profilatyka ŻChZZ w 2006 roku była stosowana ponad 3 razy częściej niż na początku lat 90. (wzrost z 27% do 79%) [16]. Z kolei we Włoszech, aż 94% ortopedów stosuje obecnie profilaktykę farmakologiczną (heparyna) [17].
Istnieje grupa chorych, w której – wobec relatywnie niskiego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, związanego z typem interwencji – część chirurgów świadomie rezygnuje z farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Wyniki badania Ribera i wsp. (grupa 2281 chorych) wskazują na bardzo niskie ryzyko ŻChZZ (0%) i ZTP (0,0004%) u chorych po plastyce przepukliny pachwinowej. W podsumowaniu autorzy nie zalecają rutynowej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tej grupie chorych [7]. Z kolei Lindberg i wsp. (grupa 50 chorych), bazując na podobnych wynikach zakwestionowali potrzebę profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddawanych laparoskopowej cholecystektomii [18].
Ryzyko krwawienia i krwiaków w miejscu operowanym ma szczególne znaczenie w chirurgii plastycznej twarzy. Durning i wsp. (grupa 126 chorych) wykazali brak spadku ryzyka zakrzepicy u chorych przyjmujących HDCz po operacji podciągania skóry twarzy w porównaniu z grupą, w której stosowano jedynie niefarmakologiczną profilaktykę przeciwzakrzepową (0% vs 0%), podczas gdy ryzyko krwawienia w pierwszej grupie było znacznie wyższe (16,2% vs 1,1%) [19].


Analiza wyników profilaktyki niefarmakologicznej

W ostatnich latach przeprowadzono dziesiątki badań klinicznych, których celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej oraz określenie korzyści ekonomicznych płynących z profilaktyki ŻChZZ.
Wyniki profilaktyki polegającej na wczesnym uruchomieniu chorego po zabiegu, elewacji kończyny i ćwiczeniach ruchowych nie zostały dotąd ostatecznie zbadane, lecz ich wartość nie jest kwestionowana. Badania mechanicznych metod profilaktycznych potwierdziły natomiast skuteczność stosowania przerywanego ucisku pneumatycznego kończyny oraz pończoch uciskowych. Urbankova i wsp. podają, że dzięki zastosowaniu przerywanego ucisku pneumatycznego kończyny ryzyko ŻChZZ maleje o 60% [20], zaś Europejskie Towarzystwo Chirurgii Endoskopowej rekomenduje śródoperacyjne stosowanie tej metody profilaktycznej podczas długich procedur laparoskopowych [21].
Amaragiri i wsp. podają, że dzięki zastosowaniu pończoch uciskowych ryzyko zakrzepicy żył głębokich zmalało dwukrotnie (13% vs 27%) [22]. Wells i wsp. w metaanalizie badań na grupach chorych o średnim ryzyku zakrzepicy, poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej ocenili spadek ryzyka ŻChZZ na 68% dzięki tej metodzie mechanicznej [23]. Podobne wyniki prezentują Agu i wsp.: dzięki zastosowaniu profilaktyki z użyciem pończoch i heparyny ryzyko zakrzepicy zmalało o 64% [24]. Wille-Jorgensen i wsp. na podstawie wyników 19 badań podkreślają, iż najlepsze wyniki otrzymuje się właśnie poprzez kombinację metod mechanicznych z farmakologicznymi [25].
Roderick i wsp. oceniają spadek ryzyka zakrzepicy żył głębokich o 1/3 przy zastosowaniu profilaktyki mechanicznej oraz przy profilaktyce mieszanej: mechanicznej i farmakologicznej [12].


Heparyna

Heparyna jest kwaśnym mukopolisacharydem zbudowanym z polimerów kwasu iduronowego i kwasu glukuronowego. Naturalne źródła tej substancji to płuca wołu i śluzówka jelit świńskich, skąd można otrzymać ją w postaci soli sodowych, wapniowych lub magnezowych, co po raz pierwszy uczynił McLean w 1916 roku [26]. Zastosowanie heparyny w medycynie jest wynikiem jej silnego i natychmiastowego działania antykoagulacyjnego, osiąganego poprzez aktywację kofaktora osoczowego – antytrombiny III. Antytrombina III oraz jej kompleks z heparyną hamują aktywność wielu proteaz serynowych [27, 28], wśród których najistotniejsze z punktu widzenia zastosowania heparyny to trombina i czynnik Xa (białko Stuarta Prowera). Należy tu jednak zaznaczyć, iż podstawowym oddziaływaniem heparyny na trombinę jest hamowanie jej syntezy, co jest powodem stosowania heparyn w profilaktyce zakrzepów. Neutralizacja działania trombiny z użyciem heparyny wymaga znacznie większych stężeń leku [28]. Heparyna jest aktywna jedynie po podaniu pozajelitowym, metabolizowana w wątrobie przez heparynazę i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny, której aktywność po podaniu prawidłowej dawki leku jest nieistotna. Bezpieczeństwo stosowania heparyny w ciąży zostało potwierdzone badaniami klinicznymi – heparyna nie przechodzi przez łożysko i nie dostaje się do mleka [29—31].
Aktywność heparyny wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), przy czym 1 j.m. jest równa 1/130 mg międzynarodowego standardu heparyny. Preparaty heparyn charakteryzują się różną masą cząsteczkową (zakres 4000—40000 daltonów), te o masie cząsteczkowej poniżej 6000 daltonów nazywane są drobnocząsteczkowymi (HDCz), pozostałe określane są jako standardowe preparaty heparyny lub jako heparyny niefrakcjonowane (HNF). HDCz silniej oddziałują ujemnie na czynnik Xa poprzez antytrombinę III w porównaniu z HNF i wywierają silniejsze działanie przeciwzakrzepowe [18].


Skuteczność farmakologicznej profilaktyki ŻChZZ

Wyniki badań analizujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania heparyn w profilaktyce ŻChZZ nie są jednolite, choć obserwuje się w nich pewne tendencje. Pewnym jest, że stosowanie profilaktyki bardzo istotnie zmniejsza częstość incydentów zakrzepicy żylnej i zatoru tętnicy płucnej [32—42], co potwierdzały już badania przeprowadzane w latach 70. XX wieku [14]. Opublikowany w 2007 roku przegląd systematyczny literatury Leonardiego i wsp., obejmujący łącznie 26 badań z randomizacją, podaje, że częstość zakrzepicy w grupach chorych onkologicznych stosujących farmakologiczną profilaktykę przeciwzakrzepową wyniosła 12,7%, podczas gdy w grupach kontrolnych odsetek ten wyniósł aż 35,2% [33].
Przyjmując jako punkty końcowe ŻChZZ oraz ZTP, porównania skuteczności preparatów HNF i HDCz wykazują podobne wyniki [25, 33, 36—39, 43] lub też przemawiają na korzyść HDCz [40—42]. W badaniu McLeoda i wsp. wśród 1349 chorych poddanych operacjom w zakresie jelita grubego, częstość występowania zakrzepicy żył głębokich w grupach otrzymujących HDCz i HNF była jednakowa i wyniosła 9,4% [37]. Podobne wyniki otrzymano w badaniu Listórii i wsp., obejmującym grupę 75 chorych, u których wykonano amputacje kończyn dolnych na różnych poziomach (9,8% vs 11,8%) [38]. Sherman i wsp. przeprowadzili podobne badania na grupie 1762 chorych z ostrym udarem niedokrwiennym, jednak otrzymane wyniki znacząco się różniły na korzyść HDCz (10% vs 18%) [40].
Simonneau i wsp. przeprowadzili analizę porównawczą skuteczności preparatów HDCz: nadroparyny i enoksaparyny. W grupie 950 chorych po operacjach wycięcia raka jelita grubego odnotowano podobną częstość występowania zakrzepicy w obu grupach (15,9% vs 12,6%), jednak w grupie chorych otrzymujących nadroparynę rzadziej obserwowano objawową zakrzepicę (0,2% vs 1,4%), jak i objawowy zator tętnicy płucnej (0% vs 0,8%) [44]. Badania Shafiq’a i wsp. nad nadroparyną, enoksaparyną i dalteparyną wykazało podobną skuteczność wszystkich ww. preparatów w zapobieganiu zgonom sercowo-naczyniowym, zawałowi mięśnia sercowego, czy konieczności interwencji w grupie 150 chorych z niestabilną dławicą piersiową [45].
Badanie Koppensteinera i wsp. (grupa 275 chorych) dowodzi, iż antyproliferacyjne właściwości heparyny mogą przynosić również nieocenione korzyści chorym z chorobami tętnic obwodowych. Dwanaście miesięcy po angioplastyce tętnicy udowej lub podkolanowej częstość restenoz była niższa w grupie chorych otrzymujących HDCz oraz kwas acetylosalicylowy (ASA) niż w grupie otrzymującej jedynie ASA (44% vs 50%). Najlepsze wyniki uzyskano w podgrupie chorych z krytycznym niedokrwieniem kończyny (15,5% vs 27,7%) [46].


Ryzyko krwawień podczas profilaktycznego stosowania heparyny

W zakresie bezpieczeństwa stosowania heparyny najistotniejszym działaniem niepożądanym leku jest krwawienie, które w chirurgii ma ogromne znaczenie z uwagi na niebagatelny wpływ na przebieg operacji (utrudnia i wydłuża operację), jak i na okres pooperacyjny (krwawienie w miejscu operowanym, krwiaki w ranie chirurgicznej, wybroczyny). Wyniki różnych badań, oceniających liczbę krwawień nie są spójne. Ogólna tendencja wyraża nieco większe bezpieczeństwo stosowania HNF [36—38, 40, 47, 48], są jednak grupy badawcze, które oceniają HDCz jako tak samo bezpieczne jak HNF [33, 41, 42, 49] lub nawet jako bezpieczniejsze [50]. Murphy i wsp. przeprowadzili metaanalizę badań z randomizacją (łącznie 49088 chorych) i opisali ryzyko krwawienia u chorych otrzymujących HDCz jako wyższe niż w grupie chorych otrzymujących HNF (4,3% vs 3,4%) [47]. Wyniki badania Shermana i wsp. (grupa 1762 chorych) dowodzą, iż w grupie chorych otrzymujących HDCz częściej odnotowywano incydenty poważnego krwawienia pozaczaszkowego (1% vs 0%), podczas gdy ogólna liczba krwawień w obu grupach była podobna (8% vs 8%) [40].
Metaanaliza 51 badań z randomizacją (łącznie ponad 48 tys. chorych) przeprowadzona przez Mismettiego i wsp. dowodzi braku istotnych różnic pomiędzy ryzykiem krwawienia w grupach otrzymujących HDCz i HNF [42]. Wyniki metaanalizy badań z randomizacją przeprowadzonej przez Kamphuisena i wsp. (łącznie 23043 chorych) dowodzą z kolei, iż stosowanie HNF w wysokich dawkach (>15000 IU/dzień) zwiększa częstość krwawień (OR=3,86), podczas gdy niskie dawki HDCz równie efektywnie zmniejszają ryzyko ŻChZZ oraz ZTP, nie zwiększając przy tym ryzyka krwawień (OR=1,58—1,67) [50]. Hipotezę Kamphuisena potwierdza również badanie Gerlacha i wsp. (grupa 1954 chorych): w grupie otrzymujących HDCz zakrzepica żylna wystąpiła jedynie u 0,05% chorych po operacjach neurochirurgicznych rdzenia kręgowego, zaś krwawienie u 0,4% [51].
Wyniki dotychczasowych badań podają, że u chorych przyjmujących nadroparynę rzadziej obserwuje się incydenty krwawienia w porównaniu z chorymi przyjmującymi enoksaparynę. Simonneau częstość takich incydentów w tych dwóch grupach odnotował na poziomach 7,3% oraz 11,5% [44].
Należy zwrócić szczególną uwagę na chorych z niewydolnością nerek, otrzymujących HDCz (autor nie odnalazł badań na temat stosowania HNF w tej grupie chorych). Przeprowadzone badania jednoznacznie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie chorych [52—55]. Mechanizm tej prawidłowości wydaje się być złożony, gdyż dotychczasowe badania nie wykazują korelacji pomiędzy poziomem aktywności hamującej czynnik Xa a częstością krwawień [56—58].


Inne aspekty bezpieczeństwa stosowania heparyny

Rozważając aspekty bezpieczeństwa należy pamiętać także o innych, opisanych w piśmiennictwie i możliwych działaniach niepożądanych, jak powstanie krwiaka [59, 60] lub martwica skóry [61] w miejscu iniekcji, trombocytopenia [62—66], trombocytoza [67] lub eozynofilia, odczyny alergiczne [68—70], hiperkaliemia [71]. Przewlekłe stosowanie heparyny może wpływać negatywnie na właściwości histomorfologiczne kości [72, 73]. Jappe opisał natomiast możliwość krzyżowych reakcji immunologicznych pomiędzy HNF, HDCz i heparynoidami [74].


Ekonomiczne aspekty profilaktyki ŻChZZ

Badania ekonomiczne wskazują, że stosowanie farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej zwiększa koszty hospitalizacji, co jest oczywiste. W grupach chorych zwiększonego ryzyka zakrzepicy, profilaktyka taka jest jednak zasadna z uwagi na znaczny spadek kosztów bardzo drogiego leczenia ŻChZZ oraz jej powikłań [8, 36, 75, 76]. Sumaryczna analiza ekonomiczna przemawia więc na korzyść profilaktyki. Profilaktyka z użyciem HDCz jest droższa w porównianiu ze stosowaniem HNF [48, 75]. Mimo to, szereg analiz ekonomicznych dowodzi, iż stosowanie HDCz jest bardziej opłacalne z uwagi na lepsze wyniki leczenia, a tym samym rzadsze powikłania i mniejsze koszty krótszej hospitalizacji w porównaniu z HNF [75—78]. Korzyści ekonomiczne płynące ze stosowania profilaktyki niefarmakologicznej w grupie chorych o niskim ryzyku zakrzepicy są oczywiste i nie wymagają komentarza.


Optymalny czas stosowania profilaktyki

Przyjęte w Polsce wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej nie precyzują ostatecznie optymalnego czasu stosowania profilaktyki. Wydaje się, że w grupie niskiego ryzyka zakrzepicy przedłużonej profilaktyki ponad okres hospitalizacji lub nawet jedynie immobilizacji chorego po operacji jest bezzasadne. Duża grupa badaczy podjęła próby oceny wpływu przedłużenia profilaktyki na ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Większość badań wkazuje na zmniejszenie tego ryzyka, przy jednoczesnym braku wzrostu ryzyka krwawienia [79—82]. Rasmussen i wsp. porównali na grupie 343 chorych wyniki profilaktyki z użyciem HDCz stosowanej przez 7 i 28 dni. Przedłużona profilaktyka dwukrotnie zmniejszyła częstość wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (16,3% vs 7,3%), nie powodując wzrostu częstości incydentów krwawienia [81]. Eikeboom i wsp. przeprowadzili metaanalizę 9 badań z randomizacją (łącznie 3999 chorych), w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. W grupach chorych, w których stosowano przedłużoną profilaktykę, w porównaniu z grupami, w których profilaktykę stosowano jedynie podczas hospitalizacji, znamiennie rzadziej obserwowano incydenty objawowej (1,1% vs 2,7%) oraz bezobjawowej (9,6% vs 19,6%) zakrzepicy żył głębokich, jednak częściej odnotowywano incydenty niewielkiego krwawienia (3,7% vs 2,5%). Różnica w częstości ZTP (0,2% vs 0,6%) była nieistotna statystycznie [79]. Odmienne wyniki prezentuje badanie Lapidusa i wsp.: w grupie 91 chorych operowanych z powodu zerwania ścięgna Achillesa częstość zakrzepicy żył głębokich była podobna w grupie chorych, u których przedłużono profilaktykę przeciwzakrzepową do 6 tygodni od operacji, oraz u których nie stosowano profilaktyki (34% vs 36%) [83].
Część badaczy wybitnie podkreśla, że przedłużenie profilaktyki przeciwzakrzepowej należy rozpatrywać jedynie u chorych o wysokim ryzyku zakrzepicy, szczególnie zaś u chorych onkologicznych [43]. Potwierdzenie tej tezy można odnaleźć w metodyce badań nad przedłużoną profilaktyką – są one przeprowadzane przede wszystkim na grupach chorych o wysokim ryzyku zakrzepicy, związanym z chorobą podstawową lub typem interwencji.


Podsumowanie

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest standardowym postępowaniem u chorych poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej. Liczne badania kliniczne potwierdziły zasadność takiego działania, a także pozwoliły na próbę ustalenia jednolitych zaleceń co do wyboru metod profilaktycznych. Metody niefarmakologiczne są znane i skutecznie stosowane od wielu dziesięcioleci. W 1975 roku po raz pierwszy zastosowano heparynę w celach profilaktycznych, co można dziś nazwać rewolucją w chirurgii, która przyniosła nieocenione korzyści zdrowotne i ekonomiczne. Stosowane w Polsce preparaty heparyn charakteryzują się podobną skutecznością i bezpieczeństwem. Heparyna drobnocząsteczkowa jest wybierana z uwagi na wysoką skuteczność, wygodną formę podania oraz niższe – w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną – ryzyko trombocytopenii. Zaletą heparyny niefrakcjonowanej jest natomiast nieco mniejsze ryzyko krwawienia w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową. Badania porównujące wyniki profilaktyki z użyciem różnych preparatów heparyny drobnocząsteczkowej sugerują nieco lepszą skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nadroparyny w porównaniu z enoksaparyną. Obecnie trwają badania kliniczne dotyczące zastosowania w chirurgii ogólnej fondaparinuksu – syntetycznego pentasacharydu, będącego wybiórczym inhibitorem czynnika Xa, który z powodzeniem stosowany jest już w ortopedii.


Piśmiennictwo
1. Ouriel K, Green RM, Greenberg RK, Clair DG (2000) The anatomy of deep venous thrombosis of lower extremity. J Vasc Surg 31:895—900
2. Noszczyk W, Ciostek P (2007) Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. In: Noszczyk W (ed.) Chirurgia tętnic i żył obwodowych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
3. Zawilska K, Brożek J, Jaeschke R, Pasierski T, Torbicki A, Gajewski P, Niżankowski R (2005) Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Med Prakt 172(Suppl. 6):S1—S52
4. Kearon C (2003) Natural history of venous thromboembolism. Circulation 107(suppl. 1):S22—S30
5. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Berqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG (2004) Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 126(Suppl.):S338—S400
6. White RH, Zhou H, Gage BF (2004) Effect of age on the incidence of venous thromboembolism after major surgery. J Thromb Haemost 2:1327—1333
7. Riber C, Alstrup N, Nymann T, Bogstad JW, Wille-Jorgensen P, Tonnesen H (1996) Postoperative thromboembolism after day-case herniorrhaphy. Br J Surg 83:420—421
8. Huber O, Bounameaux H, Borst F, Rohner A (1992) Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. Arch Surg 127:310—313
9. Berqvist D, Matzsch T, Lindgren B, Persson U (1990) The cost-effectiveness of prevention of post-operative thromboembolism. Acta Chir Scand Suppl 556:36—41
10. Schwenk W, Bőhm B, Fügener A, Müller JM (1998) Intermittent pneumatic sequential compression (ISC) of the lower extremities prevents venous stasis during laparoscopic cholecystectomy: a pro-spective randomized study. Surg Endosc 12:7—11
11. Hendolin H, Mattila MA, Poikolainen E (1981) The effect of lumbar epidural analgesia on the development of deep vein thrombosis of the legs after open prostatectomy. Acta Chir Scand 147:425—429
12. Roderick P, Ferris G, Wilson K, Halls H, Jackson D, Collins R, Baigent C (2005) Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thromboprophylaxis. Health Technol Assess 9:1—78
13. Jaffer AK, Barsoum WK, Krebs V, Hurbanek JG, Morra N, Brotman DJ (2005) Duration of anesthesia and venous thromboembolism after hip and knee arthroplasty. Mayo Clin Proc 80:732—738
14. Kakkar VV, Corrigan TP, Fossard DP (1975) Prevention of fatal postoperative pulmonary embolsim by low doses of heparin. An international multicentre trial. Lancet 2:45—51
15. Caprini JA, Arcelus JI, Hoffman K, et al. (1994) Prevention of venous thromboembolism in North America: results of a survey among general surgeons. J Vasc Surg 20:751—758
16. Conroy FJ, Thornton DJ, Mather DP, Srinivasan J, Hart NB (2006) Thromboembolic prophylaxis in plastic surgery: a 12-year follow up in the UK. J Plast Reconstr Aesthet Surg 59:510—514
17. Ageno W, Dentali F, Imberti D (2004) A survey of thrombosis prophylaxis in patients undergoing arthroscopic surgery. J Thromb Haemost 2:1901—1902
18. Lindberg F, Bjőrck M, Rasmussen I, Nyman R, Bergqvist D (2006) Low frequency of phlebographic deep vein thrombosis after laparoscopic cholecystectomy – a pilot study. Clin Appl Thromb Hemost 12:421—426
19. Durning P, Jungwirth W (2006) Low-molecular-weight heparin and postoperative bleeding in rhytidectomy. Plast Reconstr Surg 118:502—507
20. Urbankova J, Quiroz R, Kucher N, Goldhaber SZ (2005) Intermittent pneumatic compression and deep vein thrombosis prevention. A meta-analysis in postoperative patients. Thromb Haemost 94:1181—1185
21. Neudecker J, Sauerland S, Neugebauer E, et al. (2002) The European Association for Endoscopic Surgery – clinical practice guideline on the pneumoperitoneum for laparoscopic surgery. Surg Endosc 16:1121—1143
22. Amaragiri SV, Lees TA (2000) Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev CD001484
23. Wells PS, Lensing AW, Hirsh J (1994) Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism: a meta-analysis. Arch Intern Med 154:67—72
24. Agu O, Hamilton G, Baker D (1999) Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. Br J Surg 86:992—1004
25. Wille-Jorgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L (2003) Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev CD001217
26. Noszczyk W (1984) Wstęp. In: Noszczyk W (ed.) Zapalenia zakrzepowe żył kończyn. Dział Wydawnictw Akademii Medycznej, Warszawa
27. Mauray S, de Raucourt E, Talbot JC, Daschary-Prigent J, Jozefowicz M, Fischer AM (1998) Mechanism of factor IXa inhibition by antithrombin in the presence of unfractionated and low molecular weight heparins and fucoidan. Biochim Biophys Acta 1387:184—194
28. Maj S (2005) Farmakologia krwi i układu krwiotwórczego. Preparaty krwi i leki krwiozastępcze. In: Kostowski W, Herman ZS (eds) Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
29. Casele HL (2006) The use of unfractionated heparin and low molecular weight heparins in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 49:895—905
30. Makatsaria AD, Bitsadze VO, Dolgushina NV (2003) Use of low-molecular-weight heparin nadroparin in pregnancy. A review. Curr Med Res Opin 19:4—12
31. Casele H, Haney EI, James A, Rosene-Montella K, Carson M (2006) Bone density changes in women who receive thromboprophylaxis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 195:1109—1113
32. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA (2007) Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 146:278—288
33. Leonardi MJ, McGory ML, Ko CY (2007) A systematic review of deep venous thrombosis prophylaxis in cancer patients: implications for improving quality. Ann Surg Oncol 14:929—936
34. Akl E, Karmath G, Yosuico V, Kim S, Barba M, Sperati F, Cook D, Schünemann H (2007) Anticoagulation for thrombosis prophylaxis in cancer patients with central venous catheters. Cochrane Database Syst Rev 18:CD006468
35. Negus JJ, Gardner JJ, Tann O, Lewis S, Cohen AT (2006) Thromboprohylaxis in major abdominal surgery for cancer. Eur J Surg Oncol 32:911—916
36. Hirmerová J (2006) The prophylaxis against venous thromboembolic complications in internal medicine – the gap between theory and practice. Vnitr Lek 52:379—388
37. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW, et al. (2001) Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery: results of the canadian colorectal DVT prophylaxis trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 233:438—444
38. Listória S, Rollo HA, Yoshida WB, Giannini M, Moura R, Maffei FH (2006) Prophylaxis of deep-vein thrombosis after lower extremity amputation: comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin. Acta Cir Bras 21:184—186
39. Schlitt A, Hamilton K, Maegdefessel L, et al. (2006) Comparison of fondaparinux, low molecular-weight heparin and unfractionated heparin in preventing thrombus formation on mechanical heart valces: results of an in vitro study. J Heart Valve Dis 15:809—814
40. Sherman DG, Albers GW, Bladin C, et al. (2007) The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL STUDY): an open-label randomized comparison. Lancet 369:1347—1355
41. Wein L, Wein S, Haas SJ, Shaw J, Krum H (2007) Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 167:1476—486
42. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmuller A, Decousus H (2001) Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 88:913—930
43. Bergqvist D (2005) Low-molecular-weight heparin for the prevention of postoperative venous thromboembolism after abdominal surgery: a review. Curr Opin Pulm Med 11:392—397
44. Simonneau G, Laporte S, Mismetti P, Derlon A, Samii K, Samama CM, Bergamn JF (2006) A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0,3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer. J Thromb Haemost 4:1693—700
45. Shafiq N, Malhotra S, Pandhi P, Sharma N, Bhalla A, Grover A (2006) A randomized controlled clinical trial to evaluate the efficacy, safety, cost-effectiveness and effect on PAI-1 levels of the three low-molecular-weight heparins – enoxaparin, nadroparin and dalteparin. The ESCAPa-END study. Pharmacology 78:136—143
46. Koppensteiner R, Spring S, Amann-Vesti BR, Pfammatter T, Rousson V, Banyai M, van der Loo B (2006) Low-molecular-weight heparin for prevention of restenosis after femoropopliteal percutaneous transluminal angioplasty: a randomized controlled trial. J Vasc Surg 44:1247—1253
47. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, et al. (2007) Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: ameta-anlysis. Eur Heart J 28:2077—2086
48. Lynd LD, Goeree R, Crowther MA, O’Brien BJ (2007) A probabilistic cost-effectiveness analysis of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prophylaxis of deep-vein thrombosis following major trauma. Can J Clin Pharmacol 14:215—226
49. Renda G, Di Pillo R, D’Alleva A, et al. (2007) Surgical bleeding after pre-operative unfractionated heparin and low molecular weight heparin for coronary bypass surgery. Haematologica 92:366—373
50. Kamphuisen PW, Agnelli G (2007) What is the optimal pharmacological prophylaxis fort he prevention of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with acute ischemic stroke? Thromb Res 119:265—274
51. Gerlach R, Raabe A, Beck J, Woszczyk A, Seifert V (2004) Postoperative nadroparin administration for prophylaxis of thromboembolic events is not associated with an increased risk of hemorrhage after spinal surgery. Eur Spine J 13:9—13
52. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA (2006) Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 144:673—684
53. Schneiter S, Huynh-Do U, Heizmann M (2007) Bleeding complication due to accumulation of low-molecular-weight heparin in a patient with renal insufficiency. Schweiz Rundsch Med Prax 96:733—777
54. Despotovic N, Erceg P, Nikolic-Despotovic M, Milosevic DP, Davidovic M (2007) Bleeding during enoxaparin treatment more common with age over 75 years and severe renal insufficiency. Drugs Aging 24:777—779
55. Collet JP, Montalescot G (2006) Does severe renal insufficiency increase the risk of bleeding after administration of low-molecular-weight heparin? Nat Clin Pract Naphrol 2:616—617
56. Paige JT, Gouda BP, Gaitor-Stampley V, Scalia PG, Klainer TE, Raum WJ, Martin LF (2007) No correlation between anti-factor Xa levels, low-molecular-weight heparin and bleeding after gastric bypass. Surg Obes Relat Dis 3:469—475
57. Mahe I, Gouin-Thibault I, Drouet L, et al. (2007) Elderly medical patients treated with prophylactic dosages of enoxaparin: influence of renal function on anti-Xa activity level. Drugs Aging 24:63—71
58. Berges A, Laporte S, Epinat M, et al. (2007) Anti-factor Xa activity of enoxaparin administrated at prophylactic dosage to patients over 75 years old. Br J Clin Pharmacol 64:428—438
59. Pessina I, Bocchia M, Giansante P, Vaghi A (2003) Hematoma of the rectus muscle of abdomen in a patient treated with nadroparin. Recenti Prog Med 94:321—322
60. Yusty Campo M, Lado Lado FL, Pérez Herbón M, Rodriguez Constenla I, Rodriguez López I (2003) Hematoma of the abdominal wall secondary to use of low molecular weight heparin. An Med Interna 20:273—274
61. Nadir Y, Mazor Y, Reuven B, Sarig G, Brenner B, Krivov N (2006) A fatal case of enoxaparin induced skin necrosis and thrombophilia. Eur J Haematol 77:166—168
62. Betrosian AP, Theodossiades G, Lambroulis G, Kostantonis D, Balla M, Papanikolaou M, Georgiades G (2003) Heparin-induced thrombocytopenia with pulmonary embolism and disseminated intravascular coagulation associated with low-molecular-weight heparin. Am J Med Sci 325:45—47
63. Patel VP, Bong M, Di Cesare PE (2007) Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Am J Orthop 36:255—260
64. Lubenow N, Hinz P, Ekkernkamp A, Greinacher A (2007) Should patients be informed about the risk of heparin-induced thrombocytopenia before prolonged low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis post-trauma/orthopedic surgery? Eur J Haematol 79:187—190
65. Ng HJ, Lee LH (2003) Heparin-induced thrombocytopenia; acknowledging its presence in low-molecular weight heparin therapy. Int J Hematol 77:185—187
66. Creekmore FM, Oderda GM, Pendleton RC, Brixner DI (2006) Incidence and economic implications of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients receiving prophylaxis for venous thromboembolism. Pharmacotherapy 26:1438—1445
67. Hummel MC, Morse BC, Hayes LE (2006) Reactive thrombocytosis associated with enoxaparin. Pharmacotherapy 26:1667—1670
68. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA (2003) Generalized eczema induced by nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol 13:69—70
69. Ebo DG, Haine SE, Hagendorens MM, et al. (2004) Hypersensivity to nadroparin calcium: case report and review of the literature. Clin Drug Investig 24:421—426
70. Bekkenk MW, van Zuuren EJ (2005) Immediate type hypersensitivity after injection of nadroparin (Fraxiparin). Thromb Haemost 94:673—673
71. Gheno G, Cinetto L, Savarino C, Vellar S, Carraro M, Randon M (2003) Variations of serum potassium level and risk of hyperkaliemia in inpatients receiving low-molecular-weight heparin. Eur J Clin Pharmacol 59:373—377
72. Folwarczna J, Janiec W, Barej M, Cegieła U, Pytlik M, Kaczmarczyk-Sedlak I (2004) Effects of nadroparin on bone histomorphometric parameters in rats. Pol J Pharmacol 56:337—343
73. Vik A, Brodin E, Sveinbjornsson B, Hansen JB (2007) Heparin induces mobilization of osteoprotegerin into the circulation. Thromb Haemost 98:148—154
74. Jappe U (2006) Allergy to heparins and anticoagulants with a similar pharmacological profile: an update. Blood Coagul Fibrynolysis 17:605—613
75. Burleigh E, Wang C, Foster D, et al. (2006) Thromboprophylaxis in medically ill patients at risk for venous thromboembolism. Am J Health Syst Pharm 63(Suppl. 6):S23—S29
76. Schädlich PK, Kentsch M, Weber M, et al. (2006) Cost effectiveness of enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolic complications in acutely ill medical inpatients: modeling study from the hospital perspective in Germany. Pharmacoeconomics 24:571—591
77. Chen LY, Ying KJ, Hong WJ, Zhou P (2005) Comparison of low-molecular-weight-heparin and unfractionated heparin for acute PTE. J Zhejiang Univ Sci B 6:1195—1199
78. Shorr AF, Jackson WL, Weiss BM, Moores LK (2007) Low-molecular weight heparin for deep vein thrombosis prophylaxis in hospitalized medical patients: results from a cost-effectiveness analiysis. Blood Coagul Fibrynolysis 18:309—316
79. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD (2001) Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomized trials. Lancet 358: 9—15
80. Friedman RJ (2007) Optimal duration of prophylaxis for venous thromboembolism following total hip arthroplasty and total knee arthroplasty. J Am Acad Orthop Surg 15:148—155
81. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P, et al. (2006) Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 4:2384—2390
82. Luba M, Firek A, Kochanowski Z (2007) Two models of thromboprophylaxis in acutely ill medical inpatients. Pol Arch Med Wewn 117:31—37
83. Lapidus LJ, Rosfors S, Ponzer S, et al. (2007) Prolonged thromboprophylaxis with dalteparin after surgical treatment of Achilles tendon rupture: a randomized, placebo-controlled study. J Orthop Trauma 21:52—57



PUBLIKACJA PRACY:
Monitor Zakrzepica 2007; 3: 1-5