STUDENCKIE KOŁO NAUKOWE
przy Oddziale
CHIRURGII OGÓLNEJ I NACZYNIOWEJ

Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie


GŁÓWNA

CZWARTKI
CHIRURGICZNE


DZIAŁALNOŚĆ
NAUKOWA


SPOTKANIA

KONTAKT





Liposom jako nośnik heparyny w terapii zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych

Sławomir Poletajew
Studenckie Koło Naukowe Chirurgii Ogólnej i Naczyniowej, Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych (ZZŻP) stanowi ważne zagadnienie społeczne i kliniczne. Najczęściej spotykaną postacią ZZŻP jest postać jatrogenna, czasem o charakterze bakteryjnym, powstająca w wyniku cewnikowania naczyń żylnych i długotrwałych wlewów dożylnych. Czynniki ryzyka zachorowania na ZZŻP ujęte są w klasycznej triadzie Virchowa obejmującej zwolnienie przepływu krwi przez naczynie, uszkodzenie ściany naczynia oraz nadkrzepliwość krwi. Dla ZZŻP znamienny jest silny odczyn zapalny, wywołujący ból, zaczerwienienie, obrzęk i wzmożone ucieplenie skóry. Proces zapalny toczący się w świetle żyły, upośledza jej funkcje, a powstająca skrzeplina może powodować zgrubienie i postronkowate stwardnienie żyły. Zgodnie ze schematem proponowanym przez grupę polskich ekspertów [1] , leczenie ZZŻP zazwyczaj ma charakter zachowawczy i obejmuje podaż niesteroidowych leków przeciwzapalnych, preparatów heparyny oraz kompresjoterapię i wczesne uruchomienie chorego. Należy pamiętać o usunięciu cewnika ze światła objętej procesem zaplanym żyły. W uzasadnionych przypadkach stosuje się leczenie operacyjne, najczęściej polega ono na podwiązaniu żyły odpiszczelowej lub odstrzałkowej. W grupie preparatów zawierających heparynę dostępna jest forma heparyny niefrakcjonowanej zawartej w żelu liposomalnym, co skłania do dyskusji na temat skuteczności i bezpieczeństwa jej stosowania.

Liposom jako transporter substancji aktywnej
Pojęcie liposom wprowadził Bangham w 1964 roku dla naturalnych produktów enterocytów i hepatocytów – otoczonych podwójną błoną fosfolipidową pęcherzyków wielkości od 20 nm do kilku µm, zawierających triglicerydy i
cholesterol, służących do transportu tłuszczów w środowisku wodnym [2]. W 1990 roku Artmann zaobserwował, że dzięki liposomom wielkocząsteczkowe substancje mogą przenikać przez warstwę rogową naskórka [3]. Od tego czasu na rynek wprowadzono wiele preparatów do stosowania zewnętrznego, w których nośnikiem substancji aktywnych jest właśnie liposom, nazywany sztucznym w odróżnieniu od liposomu naturalnego. Głównymi zaletami liposomów są: stopniowe uwalnianie substancji aktywnych, ochrona wrażliwych tkanek oraz narządów przed dużymi stężeniami leku, selektywna podaż oraz zmniejszenie lub eliminacja efektów ubocznych działania leku [4]. W przeprowadzonych badaniach potwierdzono bardziej efektywne przenikanie przez skórę żeli liposomalnych w porównaniu z żelami tradycyjnymi oraz dobrą tolerancję miejscową nowej postaci leku [5]. Potwierdzone zostało także wysoce efektywne przenikanie przez skórę liposomów zawierające heparynę [6]. Przy tych samych dawkach heparyny niefrakcjonowanej podawanej w postaci tradycyjnego żelu i w żelu liposomalnym obserwowano znamiennie wyższy wzrost przepływu krwi w naczyniach mikrokrążenia skóry przy stosowaniu liposomów. Według Artmana [5] po 5 dniach terapii wynosi on 42% i 62% przy stosowaniu heparyny zawartej w tradycyjnym żelu w stężeniach 1200 I.U./g i 2400I.U./g oraz 169% i 220% przy stosowaniu heparyny zawartej w żelu liposomalnym w stężeniach 300 I.U./g i 600 I.U./g.. Zbliżone wyniki prezentuje również drugie badanie Artmana [7]: po 5 dniach terapii średni wzrost przepływu krwi przez łożysko żylne wzrósł o 85% i 195% przy stosowaniu heparyny zawartej w tradycyjnym żelu w stężeniu 2400 I.U./g i 7200 I.U./g oraz 167% i 229% przy stosowaniu heparyny zawartej w żelu liposomalnym w stężeniu 300 I.U./g i 600 I.U./g. W obu badaniach w porównywanych grupach dawka substancji aktywnej była jednakowa. Przytoczone dane wskaują, iż heparyna zawarta w żelu liposomalnym wywołuje pożądany efekt terapeutyczny w znacznie niższych stężeniach. Brak jest jednak badań jednoznacznie określających biodostępność heparyny podawanej w żelu liposomalnym. Wyniki badań Kima sugerują, iż heparyna uwalniana jest z liposomów w osoczu. Przed przedostaniem się do krwi, część liposomów magazynowanych jest w retikulum endoplazmatycznym, co zapewnia stopniowe uwalnianie heparyny [8]. Według Kima, efekt antykoagulacyjny utrzymuje się dzięki temu około trzy razy dłużej przy zastosowaniu heparyny w liposomie w porównaniu z tradycyjną formą miejscowego podania heparyny [9].

Heparyna niefrakcjonowana w żelu liposomalnym w terapii ZZŻP
W leczeniu ZZŻP zazwyczaj stosuje się miejscowo preparaty heparyny niefrakcjonownej (HNF), niezwykle rzadko preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) lub HNF we wlewie dożylnym. Zarówno HNF, jak i HDCz działają w kompleksie z antytrombiną hamując aktywność białka Stuarta i Prowera (czynnika Xa) oraz protrombiny (czynnika IIa), a pod względem działania różnią się głównie poziomem aktywności wobec tych czynników [1]. Stosowanie heparyny ma na celu zapobiegnięcie rozbudowie skrzeplin oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), która może być powikłaniem ZZŻP występującym u 6-44% chorych zależnie od zaawansowania i umiejscowienia choroby oraz predyspozycji osobniczych [10]. W grupie HDCz dominują preparaty soli sodowej enoksaparyny i soli wapniowej nadroparyny, zaś w grupie HNF preparaty soli sodowej heparyny. HDCz dostępna jest na rynku w postaci ampułkostrzykawek do iniekcji podskórnych, zaś HNF stosowana jest w formie wlewów dożylnych oraz żeli do stosowania zewnętrznego: tradycyjnego oraz liposomalnego. W ostatnich latach przeprowadzono dwa badania kliniczne, których celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania heparyny niefrakcjonowanej w żelu liposomalnym w porównaniu z heparyną drobnocząsteczkową [11, 12]. Badania miały charakter wieloośrodkowy i objęły łącznie grupę 80 chorych leczonych z powodu ZZŻP. Chorzy leczeni HNF w żelu liposomalnym (37 osoby) i chorzy leczeni HDCz (43 osób) w podobny sposób subiektywnie ocenili skuteczność terapii na podstawie ustępowania dolegliwości bólowych (analogowa skala VAS 10cm oraz skala punktowa 0--4), w podobnym tempie zmieniały się również rozmiary zaczerwienienia wzdłuż przebiegu żyły. Rozmiary skrzepliny w żyle objętej procesem zapalnym, mierzone przy użyciu metod ultrasonograficznych, szybciej zmniejszały się w grupie leczonej HDCz i więcej osób z tej grupy ukończyło kurację po 7 dniach, zaś po 14 dniach obserwowano już podobny efekt terapeutyczny w obu grupach. Subiektywna, ogólna ocena efektywności leczenia (w skali pięciopunktowej) okazała się być korzystna w opinii chorych dla preparatów HDCz, a w opinii badaczy dla preparatów HNF. Porównywalne wyniki bezwzględne otrzymano w zakresie parametrów oceny bezpieczeństwa stosowania preparatów. W grupie leczonych HNF w żelu liposomalnym 8% chorych (2 osoby) rozwinęło objawy ZŻG, zaś w grupie chorych leczonych HDCz 2% (1 osoba). U 2% chorych (1 osoba) podanie HDCz wywołało reakcję alergiczną określoną przez badaczy jako poważna [11]. Większość obserwowanych objawów ubocznych (m.in. świąd, ból głowy i inne) nie była łączona przez badaczy z przyjmowaniem leku, ale z toczącym się procesem chorobowym lub innymi czynnikami. Po 14 dniach terapii w grupie chorych leczonych HDCz obserwowano wyższy poziom leukocytów we krwi niż u chorych leczonych HNF w żelu liposomalnym, pozostałe wyniki badań laboratoryjnych krwi były podobne w obu grupach.

Podsumowanie
Zastosowanie heparyny niefrakcjonowanej w żelu liposomalnym w porównaniu z tradycyjnymi żelami pozwala osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny przy mniejszych dawkach, a dzięki stopniowemu uwalnianiu heparyny z liposomu, aktywność antykoagulacyjna utrzymuje się dłużej. Co więcej, wyniki aktualnych badań sugerują, że preparaty heparyny niefrakcjonowanej w żelu liposomalnym są skuteczne i bezpieczne w leczeniu zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych oraz bakteryjnego zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych. Żel liposomalny ma wygodny i prosty sposób podania, dzięki czemu wymaga mniej czasu na edukację chorych w zakresie aplikacji leku w porównaniu z terapią z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej [13]. Spełniając zadania elementu leczenia zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych heparyna niefrakcjonowana w żelu liposomalnym jest godną rozważenia alternatywą dla dotychczasowych metod leczenia, szczególnie w przypadku chorych, u których ryzyko wystąpienia ZŻG oraz zatorowości płucnej jest niskie. Dotychczasowe doniesienia ukazują jednak konieczność prowadzenia dalszych badań celem ostatecznej oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tej formy podania heparyny.

PIŚMIENNICTWO
1 Sajdak S., Rybak Z., Oszkinis G., et al. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży. Przegląd Ginekologiczno-Położniczy 2006; 6:205-216
2 Bangham A.D., Home R.W. Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface-active agents as observed with electron microscopy. J.Mol.Biol. 1964; 8:660-668
3 Artmann C., Rőding J., Ghyczy M., et al. Liposomes from soya phospholipids as percutaneous drug carriers. Drug Research 1993; 40(11)
4 Slifirski Liposomes as Drug Delivery Systems
5 Artmann C.W., Krőling P., Regenold J., et al. Liposomal Spray Gel. A new galenic form for topical administration with improved effectivity using heparin as example. Z.Allg.Med. 1995; 71:655-660
6 Betz G., Nowbakht P., Imboden R., et al. Heparin penetration into and permeation through human skin from aqueous and liposomal formulations in vitro. Int.J.Pharmacol. 2001; 228: 147-159
7 Artmann C.W., Fassihi A., Krőling P., et al. Vehikelabhängige Mikrozirkulation der Haut. Verbesserte Bioverfügbarkeit am Beispiel von Heparin – liposomales Sprühgel versus konventionelle Heparin-Gele. Z.Allg.Med. 1997; 73: 242-248
8 Kim T.D., Kambayashi J., Sakon M., et al. Metabolism of liposome-encapsulated heparin. Thromb.Res. 1989; 56: 369-376
9 Kim T.D., Sakon M., Kawasaki T. et al. Studies on liposome-encapsulated heparin.
10 Chengelis D.L., Bendick P.J., Gloger J.L., et al. Progression of superficial venous thrombosis to deep vein thrombosis. J.Vasc.Surg. 1996; 24: 745-749
11 Górski G., Szopiński P., Michalak J., et al. Liposomal Heparin Spray: New Formula In Adjunctive Treatment of Superficial Venous Thrombsis. Angiology 2005; 56: 9-17
12 Katzenschlager R., Ugurluoglu A., Minar E., et al. Liposomal Heparin-Spraygel in Comparision with Subcutaneous Low Mollecular Weight Heparin in Patients with Superficial Venous Thrombosis. A Randomized, Controlled, Open Multicentre Study. J.Kardiol. 2003; 10:375-378
13 Belcaro G., Nicolaides A.N., Geroulakos G., et al. Essaven Gel – review of experimental and clinical data. Angiology 2001; 52 (supl.3): S1-S4


PUBLIKACJA PRACY:
Monitor Zakrzepica 2007; 1:1-4